多起死亡事件后，一批中药注射液或被淘汰

从滥用到严控

北京度衡之道医药有限公司（下称“度衡医药”）是一家有中药业务的医药合同研发（CRO）公司，帮药企开展过220多项中药注册和临床试验项目。看到国家药监局的文件后，度衡医药总经理乔春生计划近期走访一些有中药注射液品种的企业，了解它们对政策的态度。

乔春生有医学背景，二十多年前在一家三甲医院做过医生。他记得，那时，一些年纪大的、心脑血管有问题的人，经常会来医院静脉点滴丹参注射液、黄芪注射液、参麦注射液，冬天来，夏天也来。有的人没病时也会来医院输液，把中药注射液当作用来防病的药。现在，这些注射液必须有明确的疾病诊断才能用。

北京大学第三医院（下称“北医三院”）神经内科主任樊东升告诉经济观察报，北医三院已有超10年不进也不用中药注射液了。

樊东升介绍，十多年前，北京各三甲医院门诊有专门的输液室，每天有一大排人坐着输液，其中很多是中药注射液。中药注射液临床研究不是很严格，那时，北医三院在临床使用中药注射液时容易遇到副作用，主要是发烧等。樊东升认为，这些副作用与中药制剂成分复杂有关，有时甚至可以看到一些杂质漂浮在注射液中。

北医三院没发生过中药注射液导致死亡的严重情况，樊东升猜测，这可能与大医院比较规范，一旦出现问题能及时发现和正确处理有一定关系。

2012年之后，北京市取消三甲医院门诊输液，而患者住院后在病房的治疗需要遵循指南，大多数中药注射液不在指南内，再加上医保控费因素，中药注射液在北京三甲医院就很少被使用了。

2008年，张铭曾到北京阜外医院进修。进修期间，她惊讶地发现，整个阜外医院都没有医生使用中药注射液。而同时，她所在的华中某市中药注射液正在盛行。

“现在，我们医院严格控制输液品种，包括中药注射液。”十多年过去，如今张铭所在医院也几乎不用中药注射液了。

中药注射液很少进入国际国内权威指南，大医院需要严格根据指南用药。在规范用药的要求之外，安全性问题也是大医院审慎用中药注射液的重要原因。

张铭认为，相比口服中药，中药注射液容易引起严重的不良反应，越正规的大医院越排斥中药注射液。

相比大型医院，基层医疗机构抢救能力有限，一旦输注中药注射液时发生不良反应，更容易造成严重后果，近年来国家一直在加大对基层用中药注射液的限制力度。2017年，国家医保局首次限制清开灵注射液、鱼腥草注射液等26种中药注射液在二级以下医疗机构使用。随后，国家先后公布了五批限医疗机构级别使用的药品，对基层用药施加了限制，涉及多款争议大的中药注射液。

再评价如何做

10月16日，一家有注射液品种的知名中药公司找到度衡医药，询问上市后研究事宜。

乔春生说，大部分公司是希望把药品做得越来越正规的，但具体要如何进行上市后研究，一些企业还在迷茫期。“安全性比较容易评价，至于有效性要怎么评价，大家心里还没什么底”。

对一些中药企业来说，国家药监局下的通牒是个坏消息。米内网数据显示，2016年，中药注射液在公立医疗机构的市场规模超千亿，随后由于医保等政策限制，市场规模连续6年下滑至巅峰期的一半。乔春生透露，近几年集采政策施行后，中药企业比西药企业“好过一点”，但整体业务也在滑坡，一些企业或许缺乏做临床试验的动力和能力。

征求意见稿公布后，度衡医药专门制作了一版PPT用于对中药客户宣讲。据度衡医药分析，上市后研究和再评价包括非临床研究和临床研究两方面，其中，临床研究主要包括安全性评价和有效性评价。

具体而言，安全性评价主要研究不良反应情况及对特殊人群的影响。不良反应影响因素主要研究稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌等。

有效性评价一般应为随机盲法对照试验，在符合伦理学的前提下，应尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照研究。根据已上市品种适应证的情况，合理选择验证的适应证，每个适应证单独进行临床研究，病例数需符合统计学要求。临床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂，且具有临床价值。

乔春生介绍，与化药相比，中药的临床试验更难找到证明其有效性的指标。客观指标是西医中的概念，难以直接挪用到中药上。

因此，CRO公司给化药项目提供的是程序性服务，可以形成流水线；给中药项目提供的则是专家型服务，需要对每个中药有新认识。在这种前提下，做中药的CRO往往也能提供化药服务，而做化药的CRO则很难进入中药业务。乔春生注意到，这两年，国内有多家大型CRO公司想进入中药赛道，但很少有公司成功把这个业务做起来。

与口服中药相比，中药注射液的临床试验还有特殊难度。乔春生介绍，中药强调辨证，分阴阳表里寒热虚实，而部分中药注射液是单味药（如丹参注射液的主要成分只有丹参），套用中医理论会比较困难。

对临床医生来说，对中药注射液的上市后研究也是一件必要且需要科学对待的工作。

临床试验是药物上市后研究的重要方式之一。张铭是她所在医院药物临床试验质量管理规范（GCP）评审会的成员，会参与对在该院进行的所有临床试验的评审。评审时，GCP评审会要评估所有临床试验的可行性、安全性、实验过程的合理性等，中药注射液与中药口服药同属于中药，评估方式类似。

前些天，张铭参与了对一款用于卵巢功能衰退的中药口服药临床试验的评审，会上，大家对临床试验可行性方案进行了讨论，包括要入组多少例受试者、入选标准等。安全性是会议关注的重点，但评审会也有烦恼：能开展临床试验的医院多为西医院，评审会成员也多为西医，对中药不够了解，不清楚不同中药成分的效果，也不知道每种药材的机理。

“我们没学过中医，很难在评审会环节看出一款中药到底安不安全。”张铭说，评审会当天讨论的一个重要结果是，要求每个中药临床试验的研究者中必须包括持有中医执照的医生。

近几年，樊东升和张伯礼等作为独立的数据监察委员会（根据中期分析计划或规定程序对试验安全性数据进行定期审查的独立专家小组）委员，参加了两个中药注射液的全国多中心临床研究的数据监测工作。

樊东升介绍，在参与数据监测工作时，他们会对整个试验中所有的AE（不良事件）及SAE（严重不良事件）进行分析，特别是对SAE会逐例进行分析。AE、SAE不等同于药物副作用，而是指临床试验期间发生的所有不良事件或严重不良事件。比如，假如患者在试验过程中感染了新冠导致住院，这也是SAE，都要记录下来，再去分析是否与试验药物相关。若不能排除药物所致明显SAE的可能，数据监察委员会有叫停试验的权力。

为确保监察工作的独立性，数据监察委员会的会议通常是闭门会，研究者和申办方不能参加。樊东升介绍，在安全性之外，数据监察委员会还主要关注数据采集的真实性、规范性和完整性。最终，临床试验结果会由研究者进行总结和发表，在有效的前提下，向药审中心提交审评申请。

乔春生鼓励业内公司积极参与上市后研究：“如果大家对产品的有效性、安全性有信心的话，只有让产品的质量不断提高，才会让产品的生命周期更长。”

淘汰一批中药注射液

2006年全国两会期间，全国政协委员周超凡牵头20位代表委员提交了《关于重视中药注射液上市后再评价》的提案。周超凡认为，中药注射液化学成分复杂、制备工艺有待完善、质量标准不够合理、临床疗效缺乏严格观察、不良反应较多，很需要通过上市后再评价为今后的长远发展提供依据。

从专家们第一次呼吁对中药注射液进行再评价至今，近二十年过去了。邓勇认为，政策的“难产”是因为存在多方面掣肘：

其一，中药注射液历史审批不规范，大部分是2006年甚至2000年之前获批，当时注册要求相对宽松，现在补全资料难度大；

其二，临床研究成本高，中小企业难以承担；

其三，投入有效性评价技术要求未明确，再评价成果缺乏官方评价结论，企业投入无法获得市场回报。

多位受访者认为，企业是推进中药注射液再评价工作的阻力之一，因为临床试验成本较高，至少需要两三千万元，企业压力不小。医疗战略咨询公司Latitude Health创始人则介绍，中药注射液上市后研究周期较长，一般需要两到三年时间，最少也需要一年。

2009年，国家曾试图实行再评价机制，但因行业良莠不齐，无法全面推行，政策效用有限。随后十几年，国家药监局又数次提出要进行中药注射液上市后评价工作，但未有实质性进展。

2023年，中药注射液再评价工作迎来转机。当年12月，国家药监局宣布组建已上市中药注射液上市后研究和评价专家工作组，组长为中国工程院院士张伯礼。该工作组有关专家介绍，中药注射液的研究评价需建立一套规范的程序：

一是要明确患者诊疗过程中的不良反应是否为中药造成，即建立好规范的因果关系评价方法，明确原因机制，目前公众有关中药注射液的担忧主要集中于过敏反应，因而积极探索中药注射液所可能诱发的机体免疫反应，也是研究评价中的重要内容之一；

二是要从中医药本身质量出发，加强中药原料药和中药注射液生产过程的质量管理，而不仅是加强对中药注射液具体含量的确定；

三是明确中药注射液的应用范围，从而指导临床医生按照剂量、疗程、联合用药方案等进行精准用药。

专家工作组成立一年多后，最强力的中药注射液再评价政策终于宣告问世。

樊东升认为，虽然中药注射液安全性问题较多，但不能片面看待，既要看到临床中出现的问题，也要通过科学规范的方法，发扬中医药在“健康中国”行动中的作用。

邓勇告诉经济观察报，再评价政策将直接影响中药注射液的使用和支付。获益大于风险的品种，有望在挂网、采购和临床使用等环节获益；被责令开展研究和评价的品种，使用将进一步受限；疗效不确切、不良反应大或危害人体健康的品种，将被注销注册证书，这将促使中药注射液行业洗牌，淘汰一批低质量的品种和企业。

（文中张铭为化名）